临床上通常两种策略来抑制EGFR信号转导，进而抑制肿瘤细胞的生长，一种采用抗体来选择性作用EGFR细胞膜外配体结合区，通过和内源性配体竞争性结合受体膜外区，阻断信号转导，另一种是采用小分子EGFR细胞内酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）来选择性抑制细胞内酪氨酸激酶的活化，阻止下游的信号转导。这种阻断作用可分为可逆的和不可逆的。本文重点详解可逆性EGFR-TKIs在晚期NSCLC治疗中的应用。
1.一线治疗
       一些II期临床研究评价了EGFR-TKIs在晚期NSCLC一线治疗中的作用，厄洛替尼的一线治疗取得了令人鼓舞的疗效。关于厄洛替尼一线治疗NSCLC的临床III期研究证明，对于晚期不吸烟肺腺癌患者，厄洛替尼一线治疗的疗效明显优于常规化疗，但在不加选择的人群中EGFR-TKIs的作用目前还有待随机对照III期临床研究的支持。同样，IPSS临床研究表明，对经选择的晚期不吸烟肺腺癌患者，吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。但厄洛替尼、吉非替尼疗效主要见于EGFR突变肺腺癌患者，从而提出了应将NSCLC分为EGFR突变型与野生型两大类，突变型患者一线可首选EGFR-TKIs，而野生型患者应选择化疗。
尽管EGFR突变晚期NSCLC接受关于EGFR-TKIs一线治疗取得了较好的疗效，但针对不同EGFR突变和性别，疗效也存在差异。总之，目前有足够证据表明，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKIs，许多国家和地区已经批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物，我国已经批准了吉非替尼、埃克替尼，美国和我国台湾批准了阿法替尼为一线治疗药物。对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。
2.二线、三线治疗
      吉非替尼是第一个获准上市用于晚期NSCLC二、三线治疗的分子靶向药物。在临床III期实验尚未完成时，FDA就快速批准了吉非替尼作为铂类制剂为基础的化疗（一线化疗）和多西紫杉醇化疗（二线化疗）失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗药物。
大样本的有关吉非替尼对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究INTEREST的研究结果显示，吉非替尼对晚期NSCLC患者的二线治疗的疗效与多西他赛相似，但耐受性更好，证明了吉非替尼的药物安全性和耐受性都显著优于多西他赛，生活质量改善率也明显高于多西他赛。总之，吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC有效，疗效与二线化疗相当，但不良反应更轻，耐受性更好，伴有生活质量的明显改善。
目前晚期NSCLC标准二线治疗的药物主要有多西紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼和厄洛替尼。在靶向治疗和传统化疗的对比方面，吉非替尼和多西紫杉醇疗效相似，但药物耐受性和安全性、患者生存改善率明显优于多西紫杉醇。另外，厄洛替尼疗效显著优于安慰剂，在中国人群中，单药治疗也取得了较好的疗效与安全性。总之，EGFR-TKIs可用于NSCLC患者的二线或三线治疗，对于EGFR基因敏感突变的患者优先推荐EGFR-TKIs治疗。
3.联合放疗
      局部晚期NSCLC患者主要采用放疗联合化疗的治疗策略。目前放化疗疗效还不能令人满意，虽然同步放化疗优于序贯放化疗，但同时也增加了治疗的毒性反应。EGFR表达的肿瘤细胞对放射的敏感性差，杀灭表达EGFR的肿瘤需要更高放射量，而且放射损伤可引起EGFR信号通路的激活，从而增加损伤的修复和细胞的存活。EGFR-TKIs是特异性的EGFR抑制剂，两者联合理论上可能使一个好的策略。动物实验研究也提示吉非替尼联合胸部放疗在小鼠模型中是安全的，不会增加放射性损伤和间质性肺炎的风险。但是该作用在人体中尚未得到完全确认，有待进一步研究。
颅内进展是晚期NSCLC TKIs治疗失败的重要原因之一，文献报道TKIs治疗后颅内失败发生率为22%-33%，基础研究表明TKIs对放射治疗有曾敏作用，目前认为对于TKIs治疗后颅内失败的患者，在颅外疾病控制稳定的情况下可以继续使用TKIs，同时对颅内病灶给予全脑放疗和（或）立体定向放射手术治疗，这不仅能充分消灭非交叉抵抗的肿瘤克隆，还能有最大化的TKIs治疗获益。
4.联合化疗
      迄今为止，EGFR-TKIs与一线含铂化疗同步联用的研究均为显示生存获益，而序贯或交替化疗则显示出一定的希望。由于受检测条件限制，我国仍有80%的初诊NSCLC患者EGFR突变状态未知。对于EGFR突变状态未知的患者，FASTACT-II模式、EGFR-TKIs与化疗交替治疗能延长患者的无进展生存期和改善患者整体生存，不增加患者的毒副反应，并且能够改善患者的生活质量。由于肿瘤存在的异质性，交替治疗或许能给患者带来更好的疗效，这一点值得探索。
研究显示，EGFR-TKIs维持治疗后发生疾病进展的患者仍有71%接受了后续治疗，与以往晚期NSCLC研究中约50%患者因体力状态恶化无法接受后续治疗的状况相比，显示出增加后续治疗机会的优越性。因此，EGFR-TKIs维持治疗为一、二线治疗之间架起了一座桥梁，使患者能够在有限的治疗期内接受更积极的治疗，更大限度地延缓疾病进展，从而优化了晚期NSCLC的治疗框架。