保持我们遗传信息的稳定性和正确次序，对于我们遗传密码的准确传输是至关重要的。然而，在复制过程中，我们的DNA经常遇到由内部和外部来源产生的障碍，这威胁着我们遗传信息的保真度。这些障碍的准确处理，对于基因组的完整性是至关重要的。这一过程如果出现缺陷，就可能导致癌症、遗传问题和过早老化。延伸阅读：华人女学者PNAS基因组稳定性的关键。
        最近在《Journal of Cell Biology》发表的一项研究中，美国圣路易斯大学生物化学与分子生物学系Alessandro Vindigni教授分享了他们的一大发现，可解释细胞如何使用这个过程（被称为复制叉反转replication fork reversal）来处理这些障碍和准确传输遗传数据。每个细胞每天频繁发生100,000次的DNA病变。它们可能是正常代谢活动（如自由基），以及暴露于环境因素（如紫外线、X射线和化学化合物）的结果。DNA损伤的修复不当可导致基因突变、染色体结构异常或遗传信息丢失，反过来这又可以导致过早老化、癌症和遗传异常。
       根据基因组不稳定性的程度，这些变化将决定一个细胞是存活、进入生长停滞状态还是死亡。如果细胞的复制机制与病变发生冲突，就可能发生链断裂。Vindigni说：“如果这些链没有被正确修复，细胞可能仅仅是死亡。或者，生长可能被永久中断。”“或者，细胞可能会容忍严重损害并不断复制。这可能是，也可能不是一个好的决定，因为这可能导致癌症。由病变造成的基因组不稳定性的程度，将决定着细胞是否将会生存。”
       Vindigni表示，虽然这些情况构成了严重的威胁，但我们的细胞已经进化出精妙的机制来应对这种威胁。DNA通过拉开它的两条交织链并复制每条链，进行复制。随着DNA的分离和复制，它们形成了一个“复制叉replication fork”。有时候，这些复制叉会遇到障碍——如上面描述的病变，这会阻碍它们的发展。当它们这样做时，细胞往往会执行一种操作，称为复制叉反转。
       新合成的DNA链从其亲本链分离并相互连接。同时，亲本链重新连接，部分地拉上复制叉。因此，复制叉转化成一个四通连接结构，称为反转叉。Vindigni说：“叉反转是我们DNA复制机器用以处理DNA损伤的一种中心机制。一旦DNA损伤被识别，DNA复制就通过形成反转叉而逆转其过程，做出修复，从而避免与病变的部位的碰撞。”
在这项研究中，Vindigni和研究团队已经确定了一些新酶，一旦DNA损伤已修复，这些酶能使细胞重新开始复制。Vindigni发现，DNA2——既是核酸酶（降解DNA的一种酶）也是解旋酶（解开双链DNA的一种酶），起着关键的作用，可允许反转叉重启。虽然这有利于健康的细胞来修复DNA障碍，但研究人员认为就癌细胞而论，这有着反面性，因为癌细胞可用同样的方法来生规避破坏DNA的化疗。
        Vindigni：“许多化疗药物通过干扰DNA复制而起作用。他们在复制叉之前就积极地创建路障。在临床上使用的几种化合物都是复制抑制剂。在这一假设下，我们想要阻止叉反转在肿瘤细胞中起作用。这种情况来说，我们希望它们与化疗药物产生的障碍发生碰撞。”Vindigni希望，他关于“修复机制如何工作”的发现，将指导我们如何控制这些机制。这一发现，为开发阻断修复机制的药物，开辟了新途径，可提高现有的化疗药物疗效。
         Vindigni说：“重要的是，要了解复制叉如何反转并重新开始工作。如果我们开发出抑制剂，我们就可以使癌细胞对已在使用的化疗药物变得敏感，从而提高它们的效力。”“癌细胞和健康细胞共享相同的机制来修复复制路障，这些抑制剂可以防止肿瘤细胞和正常细胞中的叉反转，从而使复制叉与障碍物发生碰撞。然而，健康细胞有某种方法来修复这些碰撞所产生的链断裂，而癌细胞则不会，因为它们修复这些碰撞所必需的DNA修复基因经常发生突变。因此，将叉反转抑制剂治疗与目前使用化疗药物联合起来，可以提高这些药物对肿瘤细胞的特异性。”此外，Vindigni研究小组在同一期的《Journal of Cell Biology》还发表了另外一篇论文，解析一个关键同源重组因素在反转复制叉形成过程中的作用。