在小部分癌症患者中，旨在治愈疾病的治疗方法转而会导致预后不良的一种白血病形式。传统观点认为，化疗和放疗在诱导一连串可杀死癌细胞的有害遗传突变的同时，不小心刺激了急性髓性白血病（AML）形成。
 
       现在来自华盛顿大学医学院的一项新研究，挑战了癌症治疗是导致治疗相关性AML的直接原因这一观点。
       研究表明，在癌症确诊多年以前随着个体年龄的增长，一些造血干细胞中会累积P53突变。当癌症形成之时，这些突变细胞会更加地抵抗治疗，并在暴露于化疗或放疗之后加速增殖，随后导致了AML。
       发表在12月8日《自然》（Nature）杂志上的这些研究发现，为预测哪些患者具有形成治疗相关AML的风险以及找到一些方法来避免AML形成开辟了新的研究途径。
       在美国每年有大约1.8万AML确诊病例，大约2千的病例是由于过去暴露于化疗或放疗所引起（延伸阅读：Nature发布癌症耐药机制重大发现 ）。即便给予积极治疗，治疗相关AML几乎都会导致死亡。
       论文的通讯作者、华盛顿大学Siteman癌症中心和Barnes-Jewish医院血液病学家/肿瘤学家Daniel Link博士说：“直到现在，我们对治疗相关性AML真的了解甚少，这也是它如此难以治疗的原因。该研究为我们进一步地从事治疗和预防研究提供了一些重要的线索。”
       研究人员首先对22名治疗相关AML患者的基因组进行了测序，发现这些患者与没有暴露于化疗或放疗而形成AML的其他患者具有相似数量和类型的遗传突变，这表明癌症治疗并没有引起广泛的DNA损伤。
       论文资深作者、华盛顿大学基因组研究所主任Richard K. Wilson说：“这与医生和科学家们长期以来接受的事实相反。它使得我们提出了一种新的假说：在患者确诊治疗相关AML很早之前，作为衰老过程组成部分P53突变随机累积于一些造血干细胞中。”
       治疗相关AML通常发生在化疗或放疗的1-5年后。它的发病率随癌症类型各异。例如，10%的淋巴瘤患者在化疗后会复发，形成治疗相关AML；而只有0.1%的乳腺癌患者会体验这种破坏性的癌症治疗并发症。
       研究人员知道，相比于其他的AML患者，治疗相关AML患者血细胞中更有可能具有高比率的P53突变。众所周知，P53基因是一种肿瘤抑制基因，通常其发挥作用抑制细胞分裂，并维持了细胞内的染色体结构。但当P53基因的两个拷贝都因突变而丧失功能时，癌症就会形成。
       令人惊讶地是，当研究人员对来自19名年龄为68-89岁、没有癌症或化疗史的健康人的血液样本进行分析时，他们发现近50%的人P53基因的一个副本中存在有突变，这表明随着年龄许多人获得了P53基因突变。
       Wilson解释说：“大多数时候，这些突变是无害的，因为它们只影响了P53基因的一个副本。”
       这一研究发现激励了第一作者Terrence Wong领导的研究人员进行更深入地挖掘。
       造血干细胞起源于骨髓，于是研究人员搜索了整个国家寻找治疗相关AML患者在形成白血病以前储存的骨髓样本。
       Link说：“我们想知道通过倒流时光，回到治疗相关AML患者确诊之前，能否找到导致数年后形成白血病的确切P53突变。”
       研究人员发现了7个符合这一标准的骨髓样本，在4个样本中他们检测出了在白血病形成的3-6年之前以极低比率存在于血细胞或骨髓中的一些特异的P53突变。
       在三个样本中未找到P53突变，研究人员说有可能存在一些突变，但由于比率太低而无法检测到它们，或是其他衰老相关的突变可能促成了治疗相关AML发病。
       在小鼠相关研究中，他们还证实化疗引起了携带P 53突变的一些造血干细胞快速分裂，由此赋予了它们一种竞争优势。在P53基因两个副本保持完整的造血干细胞中则不存在这种情况。
       研究人员怀疑，造血干细胞中早期累积的P53突变有可能促成了治疗相关AML患者中看到的频繁的染色体和基因异常，以及他们对化疗的不佳反应。他们怀疑，其他一些年龄相关突变也参与了这一疾病。
       Link说：“我们正在开展后续研究，寻找有可能在治疗相关AML中起作用的其他年龄相关突变。作为个体，我们的遗传并不会在整个一生中保持一致不变。随着的年龄的增长我们的DNA不断地发生改变，我们知道这在癌症形成中发挥了重要的作用。有了先进的基因组学，我们可以调查衰老和突变随机累积之间的相互作用，以此作为一种手段来改善诊断、治疗及预防癌症。”